Moschine, vermoni, diavoli e mostri di ogni genere: Chi aiuterà il povero Isaac a sopravvivere agli incubi che lo aspettano? Ovviamente tu!
Scegli il tuo eroe ed il suo oggetto preferito, fai carico di bottini e tesori per diventare più forte e ingaggia duelli mortali con mostri e boss. Uccidendoli riceverai altri tesori ma soprattutto anime.
Il primo che avrà raccolto 4 anime sarà il vero vincitore e sopravvissuto ma ricorda.